農業部2586號公告：《農藥急性參考劑量制定指南》公布施行
發布時間：
2018-08-08
為規范農藥殘留標準制定工作，科學評價農藥對人類健康的安全風險，農業部制定了《農藥急性參考劑量制定指南》，經第二屆國家農藥殘留標準審評委員會第三次全體會議審議通過，現予公布施行。
為規范農藥殘留標準制定工作，科學評價農藥對人類健康的安全風險，農業部制定了《農藥急性參考劑量制定指南》，經第二屆國家農藥殘留標準審評委員會第三次全體會議審議通過，現予公布施行。
農藥急性參考劑量制定指南
1．目的和范圍
為規范農藥殘留標準制定工作，科學評價農藥對人類健康的安全風險，制定本指南。
本指南適用于有閾值效應農藥的急性參考劑量制定。
2．術語和定義
（1）急性參考劑量（acute reference dose，ARfD）
人類在24小時或更短時間內，通過膳食或飲水攝入某物質，而不產生可檢測到的危害健康的估計量，以每千克體重可攝入的量表示，單位為mg/kg bw。
（2）未觀察到有害作用劑量水平（no-observed-adverse-effect level，NOAEL）
在規定的試驗條件下，用現有技術手段或檢測指標，未能觀察到與染毒有關的有害效應的受試物最高劑量或濃度。
（3）觀察到有害作用最低劑量水平（lowest-observed-adverse-effect level，LOAEL）
在規定的試驗條件下，用現有技術手段或檢測指標，觀察到與染毒有關的有害效應的受試物最低劑量或濃度。
（4）基準劑量（benchmark dose，BMD）
通過劑量-反應曲線獲得的，與背景值相比，達到預先確定的有害效應發生率（通常為1%～10%）所對應的劑量。一般用95%可信限區間的下限值，即基準劑量可信下限（benchmark dose lower confidence limit，BMDL）。
（5）不確定系數（uncertainty factor，UF）
在制定農藥急性參考劑量（ARfD）時，存在實驗動物數據外推和數據質量等因素引起的不確定性，為了減少上述不確定性，一般將從實驗動物毒性試驗中得到的數據縮小一定的倍數得出ARfD，這種縮小的倍數即為不確定系數。
3．農藥急性參考劑量制定程序
（1）全面評價農藥毒性
制定ARfD應首先全面評價農藥的毒性。一般根據提交的農藥登記毒理學報告等資料，對農藥的毒理學特征進行全面分析和評估，掌握農藥的全部毒性信息。
（2）判定是否需要制定ARfD
符合以下條件之一的可以不制定ARfD：
——劑量達500 mg/kg時，沒有出現急性染毒相關的毒性作用；
——單次經口染毒試驗中，劑量達1,000 mg/kg時，沒有出現染毒相關的死亡；
——急性染毒試驗中，動物僅發生死亡，但是死亡的原因與人類暴露不相關。
（3）制定ARfD
在全面評價和分析農藥的毒性特征后，如果認為應制定ARfD，可按以下步驟進行：
確定NOAEL或BMDL
① 選擇與急性暴露相關的終點。在全面評價毒性資料的基礎上，選擇與一次（或一天）染毒最相關的毒理學終點。常見的可能與制定ARfD有關的毒理學終點包括：臨床體征變化、體重變化、攝食和飲水量變化、死亡、高鐵血紅蛋白癥、神經毒性、致畸作用和發育毒性等。應盡量利用現有毒理學數據提供的相關信息，如在短期重復染毒試驗中觀察到的急性毒性作用，特別是試驗開始階段觀察到的有關變化。
② 判定敏感終點。根據相關終點選擇合適的試驗，該試驗中相關終點應進行充分的檢查和評價，以判定與人最相關的最敏感終點。
③ 確定NOAEL。根據最敏感終點，確定相應的NOAEL，作為制訂ARfD的基礎。
④ 用BMDL代替NOAEL。如有合適的劑量-反應模型、或無法確定 NOAEL、或農藥短期膳食暴露量與ARfD接近時，可用BMD方法來推導ARfD。一般用BMDL代替NOAEL。
選擇不確定系數
在推導ARfD時，存在實驗動物數據外推和數據質量等因素引起的不確定性，可采用不確定系數來減少上述不確定性。
不確定系數一般為100，即將實驗動物的數據外推到一般人群（種間差異）以及從一般人群推導到敏感人群（種內差異）時所采用的系數。種間差異系數和種內差異的系數分別為10。
選擇不確定系數時，除種間差異和種內差異外，還要考慮毒性資料的質量和可靠性以及有害效應的性質等因素，再結合具體情況和有關資料，對不確定系數進行適當的放大或縮小。如：當實驗動物在不產生母體毒性的劑量而出現致畸作用時，通常增加10倍不確定系數；當有可靠資料，如可靠的人群資料時，可以根據實際情況對種間差異的不確定系數進行調整。
選擇不確定系數時，應針對每種農藥的具體情況進行分析和評估，并充分利用專家的經驗。雖然存在多個不確定性因素，甚至在數據嚴重不足的情況下，不確定系數最大一般也不超過1,000。推導ARfD過程中的不確定性來源及系數見表1。
表1 推導ARfD過程中的不確定性來源及系數
|
不確定性來源系數 |
系數 |
|
從實驗動物外推到一般人群 |
10(總計) |
|
從一般人群外推到敏感人群 |
10(總計) |
|
從LOAEL到NOAEL10 |
10 |
|
出現嚴重毒性 |
10 |
|
試驗數據不完整等 |
10 |
計算ARfD
確定NOAEL或BMDL后，再除以適當的不確定系數，即可得到ARfD。ARfD計算公式如下：
ARfD=NOAEL/UF或ARfD=BMDL/UF
4．制定農藥急性參考劑量應注意的有關問題
（1）一般情況下，一種農藥制定一個ARfD。在有些情況下，可能需要針對不同人群制定相應的ARfD，如一個針對普通人群，其他針對特殊人群（如兒童等敏感人群）。
（2）某些情況下，可能還要針對作物中出現并且被包含在殘留定義中，或在人體中出現但在毒理學動物試驗中沒有檢測到的主要代謝物（如這些代謝物可能出現急性毒性，且與母體化合物的毒性特性不一致）制定相應的ARfD。
（3）若按本指南推導出的ARfD低于已經制定的ADI，則應該考慮是否需要修訂ADI。如果經過評價后認為沒有理由修訂ADI，則取ADI值作為ARfD值。
（4）當所制定的ARfD比較保守，且經過短期膳食風險評估后認為存在健康風險，可考慮對ARfD進行精確化，如補充特定的急性染毒毒性試驗等。
相關下載
相關新聞
